诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
回望2022,见证中国军人在祖国大地上写下的答卷******
写在祖国大地上的答卷
蔚蓝的星球绕着恒星公转了一周。转眼间,一年又过去了。
过去这一年,中国军人一次次面对时代设下的考题,用坚定自信的姿态,书写下人民军队迈向明天、走向未来的答卷。
这是对使命的回答——海空之上,战机巡航,东部战区空军航空兵某团飞行员以不容侵犯的姿态捍卫着祖国领空的安全。
这是对人民的回答——川西小城,地震留下的断壁残垣间,武警四川省总队官兵穿过湍流与山林,用如山的信念冲锋在守护受灾群众第一线。
这是对信仰的回答——高原雪山,新疆军区某工兵团官兵用钢铁般的意志,在“生命禁区”为一线边防军人保障后方。
这是对先辈的回答——蔚蓝长空,国之重器在云端奋飞,运-20运输机载着志愿军英烈遗骸回归祖国的怀抱,歼-20战机在两旁护航,彰显着新时代人民空军的坚强力量。
无论是演兵场上隆隆的炮火,还是云霄之上壮阔的航迹;无论是冰雪之间毅然跋涉的足印,还是救灾现场的迷彩背影……当危险与挑战来临,他们永远挺身而出;在祖国和人民需要的地方,他们永远岿然屹立。
坚定的信念、热血的姿态、永不停歇的脚步——这是中国军人面对时代之问,在祖国大地上写下的答卷。
2022年,我们听到过许多触动人心的回答。一句句铿锵有力的话语昭示着使命、铭刻着梦想、闪耀着信仰的光芒。每一句话,都是中国军人的真诚回应。本期《军营观察》,让我们跟随4位记者来到东南西北的不同点位,见证他们心目中,中国军人令人感动的“回答”。
“不负历史、不负时代、不负人民”
9月16日,空军2架歼-20战机为接迎志愿军烈士遗骸回国的运-20飞机护航。
2022年即将写到终章。在这一年的采访经历中,总有一些人和故事会变成珍贵的琥珀,永远封存在时代记忆中。
今年9月16日,记者有幸见证了这样一个历史时刻——第九批在韩志愿军烈士遗骸回国。自2015年起,我国空军连续8年赴韩国执行志愿军烈士遗骸归国的接迎与护送任务。作为记者,我曾记录一批又一批志愿军先烈搭乘运输机归国的道路。这次,空军首次派出我国自主研发的第五代隐身战机歼-20与运-20大型运输机同时执行任务。
9月15日,记者一行人搭乘空军运输机抵达沈阳某军用机场。当天晚上,记者见到了次日要驾驶歼-20执行护航任务的空军航空兵某旅旅长、“金头盔”获得者李凌和该旅飞行一大队大队长、“金头盔”获得者高中强。
两位歼-20飞行员来自人民空军首批组建、首支参战、首获胜绩的航空兵部队。这支部队曾飞过远海高原、也曾征战戈壁荒漠,先后有4人5次夺得“金头盔”。2019年7月,该旅飞行一大队被中央军委授予“强军先锋飞行大队”荣誉称号。
9月16日一大早,我们赶往机场等待歼-20起飞。指挥塔台传来消息,由于台风影响,执行护航任务的歼-20将会遭遇极端恶劣天气。
就在这时,李凌和高中强驾驶着歼-20滑出跑道,冲上云霄。“当年先辈们飞行不足几十个小时,就敢起飞迎敌。今天遇到再大的困难,我们也要用‘双20’编队列阵长空,迎接先烈‘回家’。”带着这样的信念,李凌操纵战机飞向苍穹。
上午10时许,指挥塔台传来一段振奋人心的通话录音:
“我是空军歼-20飞行员李凌,我部歼-20飞机两架,奉命为您护航。”
“我是空军运-20机长庞荣奇,我部奉命接送志愿军忠烈回国。”
“长空祭忠魂,英雄归故乡。向志愿军忠烈敬礼。”
记者在塔台指挥席的大屏幕上看到,当运-20飞机搭载着88名志愿军英烈遗骸进入中国领空,两架歼-20战机迅速与运-20组成三机编队。它们以空军特有的礼仪,接迎和护送英烈回家。
那一刻,历史和现实交错,光荣与梦想同在。
三机编队顶着台风裹挟而来的雷雨和冰霜,从1000米高空穿破云雾、机动下降到200米的低空。“当时,我仿佛看到身后的88名英烈,正在云中俯瞰机翼下祖国的锦绣河山。”运-20机长庞荣奇满怀感慨。
当运-20平稳降落在沈阳桃仙国际机场,李凌和高中强驾驶歼-20低空通场,共同向归来的志愿军烈士致以崇高敬意。88位牺牲在异国他乡的英烈,终于回到祖国的怀抱。
可以告慰先烈的是,如今我们已经拥有比肩强国的先进武器,歼-20、歼-16、轰-6K等国产新型战机振翅高飞的壮美航迹,彰显着捍卫国家主权和领土完整的能力,勾勒出强国强军的同心圆。运-20的航迹遍及亚洲、非洲、欧洲和大洋洲,通过国际人道主义救援的脚步,把人类命运共同体的理念传递到全世界。
10年来,警巡东海、战巡南海、砺兵台海、前出西太、绕岛巡航、砺剑高原、海外投送、抗疫救灾、接迎忠烈……人民空军用航迹作笔,不断书写着强国强军的新答卷。
“不负历史、不负时代、不负人民”,这是一个翱翔九天的战略性军种对历史与未来的回答,也是一名军事记者用手中的笔和镜头记录强军新征程的使命。
“使命所系,义不容辞”
9月5日,四川泸定发生6.8级地震。图为武警四川省总队官兵转移受灾群众。
站在“桥”前,记者久久不敢前进。
它甚至不能称为桥——仅仅2根排水管和3根用来固定的铁索,却承载着沉甸甸的重担。今年9月,四川泸定发生地震,武警四川省总队机动第二支队官兵奉命前往灾区实施救援。这些排水管和铁索的组合体,是唯一可供渡河的“生命之桥”。
同样是在泸定,恍然间,记者仿佛看见了红军长征途经此地时,走过的那座铁索桥。
“就地渡河。”随着指挥员刘刚一声令下,官兵们手攀铁索,双脚踩着较粗的排水管,开始向对岸“冲锋”。
沾满油污的铁索异常滑手。由于安全绳数量有限,副大队长王栎帏过河时,已经没有多少防护手段。行至半程,铁索摇晃得愈发厉害。想到前方等待救援的乡亲们,王栎帏抛开杂念,一步步向前走了过去。
先过河的战友打了桶水放在河边,后面的官兵匆匆洗把手便继续出发。很快,桶里的水变成黑色。官兵们裤腿和战靴上的油污却洗不掉,他们把这些痕迹看作自己的勋章。
在抢险救灾现场,记者从未见过一身干净的迷彩服。那些沾在官兵身上的油污和泥土,在雨水与汗水的共同晕染下,构成独属于人民子弟兵的动人图案。虽不整洁,却格外让人安心。
87年前,红军勇士为了革命胜利一往无前,在泸定的铁索桥上铭刻下气壮山河的红色印记。如今,在另一座“桥”上,新时代的人民子弟兵依然奋不顾身地发起冲锋。无论岁月如何变换,风雨之中,中国军人坚定的身影始终如一。
武警雅安支队副支队长陈孝文带队前往震中磨西支援那一天,恰好是儿子出生后的“百天”。救灾期间,他给家里打的第一个电话,是让家人帮忙购买灾区急需的早产儿奶粉。直到部队返回,他都没有离开自己的任务区,去一山之隔、同样受灾的妻子娘家看上一眼。
武警甘孜支队特战队员陈煌前出探路,在近乎垂直、高差达80米的峭壁上摸索前进。那次,陈煌从高处摔下来,仅仅休息了20分钟,就忍痛继续出发。回到营地,陈煌越想越后怕。他笑着和战友说:“运气真好,好几次刚走过去石头就砸下来,我差点就见不到你们了。”
班长向军跟记者讲述了在海螺沟景区执行搜索侦察任务的经历。茫茫山林,通信时断时续,他们一边前进,一边躲避余震带来的次生灾害。出发不久,向军和战友遇到几户零散的受困群众。他们把自己携带的干粮和水都送了出去,直到通信中断、身上一点补给都没有。
向军和战友们没有回头,继续向深处搜索营救被困群众,3天后才与受困群众一同搭乘直升机返回。
“你们都已经‘弹尽粮绝’了,为什么还要往前走?”记者问他。
“道路不通,信号中断,受困的百姓难免会感到孤独和恐惧。我们进去和他们在一起,就能把希望带给更多受困的人。”向军说。
人民至上。用行动守护人民的幸福安康,这是人民子弟兵根植于血脉的传承与信仰,这是他们面临时代考验做出的唯一选择。
救援任务完成,启程返回时,记者看到陈孝文发了这样一条微信朋友圈——
“使命所系,义不容辞。”
“战位有我,请祖国和人民放心”
东部战区空军航空兵某团飞行员列队行进。
刺耳的轰鸣声中,一架轰-6K战机从记者眼前的跑道呼啸升空。塔台上,指挥员柴琎的目光一直跟随战机滑行的方向移动。
“离地早了!”看到战机的起飞动作,柴琎握着对讲机提醒飞行员。
“明白!”飞行员立即回应。
这一幕,发生在东部战区空军航空兵某团机场。一架架轰-6K战机依次起飞,飞往靶场进行实弹实投训练。团长柴琎紧盯着电子屏幕上的空中态势,不时拿起话筒对战机发出指令。
天气并不理想,空中雾气很重。柴琎对身旁的战友交代几句话,起身离开指挥席位。记者插空走上前,跟他聊了起来——
“今天的训练设置了什么难点?”
“主要是机动突防。我们在投弹区增加了一些干扰,不能让他们太容易过关!”
柴琎的嘴角不经意露出一丝笑意。记者不禁好奇起来:他会用什么样的手段“为难”大家?
几小时后,战机呼啸着依次落地。看到飞行员们提着头盔走向讲评室,记者立即迎上去跟他们打招呼:“今天训练怎么样?”
“还行吧!空中突防的时候,塔台给了几个特情,需要临机处置。”飞行员吴岳鹏边走边说,“快进入投弹区的时候,目标被烟雾遮挡,我们必须快速降低高度,使用盲投方式进行投弹。”
“还好,精准命中目标!”吴岳鹏自信地回答,似乎并没遇上什么难题。
“别听他吹牛!我们规划好航线、准备投弹的时候出现特情,大家都很意外。岳鹏,你忘了当时自己啥反应?”飞行员黄文在一旁“拆台”,大家都乐了。
走进讲评室,飞行员们立即打开飞行记录本。团长柴琎一脸严肃地挨个点出刚才飞行中的问题,并仔细讲解了这些特情的正确处理方法。
柴琎所在的航空兵团曾执行过许多重大任务。今年8月初,柴琎驾驶战机与战友组成轰炸机编队,参加了战区组织的实战化联合演训。任务结束后,记者拨通柴琎的电话。柴琎告诉记者,这次任务实施条件比较复杂,飞行员做到了准时升空、接令即打、精准命中,很好地完成了任务。
为战而生,为战而练。那一刻,记者脑海中浮现出柴琎身穿飞行服、指挥轰-6K战机的姿态。在一线部队,记者采访了很多像柴琎一样的官兵,他们心中满怀着必胜信念。
今年6月,火箭军某常规导弹旅在连绵的阴雨中举行了一场考核。“为什么要在这么恶劣的条件下考核?”看着官兵们身上脸上沾满泥水,争分夺秒地向前追赶,记者忍不住询问营长刘前精。“打仗是不会让我们选天气的,考核也一样。”他的回答,记者至今难忘。
在一次军事演习中,该旅多型号常规导弹全部命中目标区域。
“战位有我,请祖国和人民放心。”假如那一天真的来临,记者相信,这不仅是该旅官兵的回答,也是中国军人共同的回答。
“以奋斗姿态度过自己的青春”
新疆军区某工兵团官兵正在施工。
汽车翻越达坂的时候,一阵剧烈的晕眩突然袭来。
来到高原后,记者早已习惯这样的情况。
车窗外,一泓蔚蓝的湖水映入眼帘,一时分不清水与天的界线。走过盘旋颠簸的山路,不知道拐过多少道弯,记者一行到达今天的采访地点。入口处,“能修善战担使命、血拼到底谋打赢”14个大字格外醒目。
王世彬大口喘着粗气,厚厚的作训服被汗水浸湿了一大片。这位新疆军区某工兵团某连连长,刚刚带领官兵通过一段坡地,把物资扛到指定位置。
记者试着用双手搬起一袋物资,没走几步,便感到呼吸急促,双脚也开始不听使唤。在雪域高原,原地不动都可能出现高原反应。记者难以想象,官兵们在完成如此繁重的体力劳动时,身体经受着怎样的考验。
王世彬接过记者手中的物资,笑着念起了一首描写工兵的打油诗——
“锤落钢钎短,持钻虎口断。汗透战士衣,肩头皮肤烂。手掌血泡连,脚下鞋底穿。抬头包公脸,弯腰钢铁汉。”
该团不少官兵是第一次上高原。那段时间,他们日出而作、戴月而归,和时间赛跑,顶着头痛、胸闷、失眠的高原反应艰苦奋斗。
在一辆挖掘机前,记者见到了一级上士付晓华。作为装备操作手,付晓华黝黑的脸上,写满与年龄不相符的沧桑。“他是我们连有名的‘拼命三郎’。为了赶工期,他每天连续工作将近15小时,收工时,连跳下驾驶舱的力气都没有,只能让班里的战友把他背下来。”王世彬告诉记者。
听到连长的话,付晓华腼腆地摆了摆手:“我们连的战友没有一个不拼的。”
那天凌晨两点,付晓华操作的挖掘机出现故障。天上下着暴雨,为了不耽误工期,战友刘金帆就躺在冰冷泥泞的地面上,对着挖掘机的底盘进行抢修。刘金帆当时说的一句话,付晓华到现在都记得:“这台挖掘机就是我们的武器,我不能让你用一件坏了的武器上战场。”
面对艰险与苦累,他们没有一个人退缩。
在高原采访过程中,记者见证了太多感动。这里有三代从军、戍边20余年的老边防,有驻地相隔不远、却半年不能相见的“军人伉俪”,有坚守在边防一线、曾直面生死考验的英雄连长……祖国西陲,他们用血肉之躯书写下一首首热血而浪漫的边关之诗。
高原上,记者遇到了列兵戚嘉洺。这名00后战士来自江苏,他所在的点位距离他的家乡超过5000公里。
“为什么愿意来这里?”记者问戚嘉洺。
“年轻的时候吃点苦没什么,对我来说,这是人生难得的经历和宝贵的财富。”这名年轻军人坚定地说,“每个人的青春都只有一次,以奋斗姿态度过自己的青春,我感到很幸福。”
(文图:赵筱尘 巫邓炎)